William Bradley Pitt néven az Oklahoma állambeli Shawnee-ben született. Konzervatív, baptista családban nevelkedett öccsével és húgával, apja egy szállítócéget vezetett, anyja középiskolai tanácsadó volt. Középiskolásként többféle sportot űzött, részt vett az iskolai önképző körökben és a színjátszó csoport munkájában. 1982-től a Missouri egyetemen újságírást tanult, de igazi vágya a filmezés maradt. Mivel Missouri államban ere nem volt lehetősége, úgy döntött, hogy oda utazik ahol a filmek készülnek: két héttel a diploma megszerzése előtt otthagyta az egyetemet és Los Angelesbe költözött.

Színi tanulmányainak költségeit a legkülönfélébb munkákkal teremtette elő, fuvarozott sztriptíz-táncosnőket mulatságokra, pincérkedett, óriás csirkének öltözve reklámozott étteremláncot. Az 1980-as évek végén kapta első szerepeit tévésorozatokban, 1987-ben a Dallasban is felbukkant. Első főszerepét A Nap sötét oldala című amerikai-jugoszláv koprodukcióban kapta, de nem sokkal a forgatás befejeződése előtt kitört a délszláv háború. A leforgatott anyag nagy része eltűnt és csak 1997-ben került elő, a filmet csak ekkor mutatták be.

Az áttörést 1991-ben a Thelma és Louise című film sármos stoppos fiúja hozta meg számára (a szerepért versenyben volt az akkor még szintén ismeretlen William Baldwin és George Clooney is). Egyetlen jelenete sztárrá tette, de a szépfiú kategória ellen lázadt, s két olyan filmet is elvállalt, amely a kritikusoknál és a mozipénztáraknál is megbukott. A csorbát 1992-ben a Robert Redford rendezte Folyó szeli ketté című drámájában köszörülte ki, majd következett 1994-ben a vegyes fogadtatásban részesült Interjú a vámpírral és a Szenvedélyek viharában című dráma, amelyért először jelölték Golden Globe-díjra. A Hetedik című bűnügyi thrillerben egy fiatal detektívet játszott, Terry Gilliam 12 majom című filmjében pedig egy látomásoktól gyötört elmebeteget, ezen alakításáért megkapta a Golden Globe-díjat és az Oscar-díjra is jelölték a legjobb mellékszereplő kategóriájában.

A Hét év Tibetben című életrajzi drámában egy osztrák hegymászót személyesített meg, 1999-ben a Harcosok klubja című kultfilmben szerepelt. A következő évben a világ legvonzóbb férfijának választották meg, de ekkorra már senki sem vitatta, hogy a megnyerő külső mögött tehetséges színész rejtőzik. Bizonyságát adta ennek, amikor a Halált játszotta a Ha eljön Joe Black című romantikus drámában (ez a valaha forgatott legdrágább, speciális effektusokat nem alkalmazó film), a Babel című filmdrámában és a Benjamin Button különös élete című filmben is, utóbbiért 2008-ban másodszor jelölték az Oscar-díjra.

Pitt elemében érzi magát a vígjátékokban is, mint a Julia Roberts-szel forgatott A mexikói, az Ocean's Eleven - Tripla vagy semmi, illetve annak folytatásai, Guy Ritchie Blöff című filmje, illetve a habkönnyű Mr. és Mrs. Smith. 2009-ben került a mozikba Quentin Tarantino Becstelen brigantyk című második világháborús filmje, amelyben az addig is sokoldalúnak, de mégis elsősorban romantikus vagánynak tartott színész ismét bravúros oldaláról mutatkozott meg. A kritika elragadtatással szólt Terrence Malick Az élet fája és a Michael Lewis könyvéből készült Pénzcsináló című filmekben nyújtott alakításáról, az utóbbiért ismét Golden Globe-díjra jelölték és a legjobb főszereplő kategóriában elnyerte a New York-i filmkritikusok díját.

Pitt saját filmprodukciós céget is működtet, ennek első filmje 2007-ben A tégla című, négy Oscart nyert bűnügyi dráma volt.

A nők millióinak szívét megdobogtató színész első felesége a Jóbarátok című sorozatból ismert Jennifer Aniston volt, tőle öt év házasság után 2005-ben vált el. Második választottja is a film világában dolgozik: a Mr. és Mrs. Smith forgatásán szeretett bele partnerébe, Angelina Jolie-ba, akivel azóta is együtt él, a sajtó által Brangelinának nevezett pár három vér szerinti és három örökbe fogadott gyermeket nevel. Pitt elkötelezett a humanitárius ügyek iránt, így lelkes és bőkezű támogatója az AIDS és a szegénység elleni harcnak, a környezetvédő mozgalmaknak és egyre többször hallatja hangját társadalmi ügyekben is.

Brad Pitt többször is járt Budapesten, 1989-ben egy lány után utazott ide, a hírek szerint hiába, majd 2000 őszén Robert Redforddal Budapesten forgatták a Kémjátszma című filmet, 2011 őszén pedig Budapesten készítette a Z világháború című sci-fit.